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Abstract
Introducción
Objetivos
Material y Métodos
Resultados
Discusión
Conclusiones

Abstract
Introducción: La reperfusión miocárdica, después de un breve periodo isquémico, desencadena graves arritmias ventriculares(taquicardia(TV) y fibrilación(FV)). La sobrecarga intracelular de calcio, la liberación de catecolaminas y la pérdida de potasio son factores relevantes en la génesis de éstas.
Objetivos: Evaluar el efecto del Sotalol -b-bloqueante capaz de prolongar la duración de los potenciales de acción(DPA)- sobre la incidencia y/o severidad de las arritmias de reperfusión, así como los cambios electrofisiológicos producidos durante isquemia-reperfusión.
Materiales y Método: Se utilizaron corazones aislados de rata perfundidos con solución Tyrode según la técnica de Langendorff. Las condiciones experimentales fueron: Estabilización(20min); Control(10min); Isquemia Regional -oclusión de la arteria coronaria descendente anterior-(10min); Reperfusión -desoclusión-(10min). Se registró electrograma continuo(D_II) y potenciales transmembrana epicárdicos con microelectrodos de vidrio hechos flexibles.
Se comparó un grupo testigo(n=11) con otros dos donde la solución se adicionó con Sotalol 100mM(n=11) y 200mM(n=12), respectivamente.
Resultados: La isquemia provocó una disminución en los valores de amplitud del potencial de acción, del potencial de reposo y de frecuencia cardíaca(FC). La adición de Sotalol aumentó la DPA(altamente significativo durante la isquemia) y disminuyó la FC. En la reperfusión, disminuyó la incidencia de TV+FV de 90,9% en testigos a 64,3%(Sotalol 200mM), con una significativa disminución en la incidencia de FV; incrementó el porcentaje de recuperación del ritmo sinusal y disminuyó la duración TV+FV.
Discusión: La acción bradicardizante del Sotalol es por su propiedad b-bloqueante. El aumento de la DPA se debe a una reducción de la corriente I_K y fue más evidente durante la isquemia(periodo con FC más bajas) debido a una propiedad del Sotalol llamada "reverse use-dependency". La reducción en la incidencia y severidad de las arritmias se debería, principalmente, a la prolongación de la repolarización.
Conclusiones: El Sotalol es protector sobre las arritmias de reperfusión:
       disminuye la incidencia(fundamentalmente FV)
       atenúa marcadamente la severidad de las mismas.

 Introducción:

Al reperfundir un miocardio que ha sufrido un breve periodo de isquemia, pueden desencadenarse graves arritmias ventriculares, tales como taquicardia (TV) y fibrilación (FV), sugeridas como una de las principales causas de muerte súbita. Este hecho ha llevado a la realización de numerosos estudios tendientes a dilucidar los factores y mecanismos electrofisiológicos involucrados en la génesis y mantenimiento de estas arritmias inducidas por isquemia-reperfusión, con el objeto de desarrollar una terapéutica adecuada para prevenirlas.
Aunque en los últimos años se han obtenido resultados consistentes, todavía no está muy clara la fisiopatogenia de esta entidad, sobre todo por la gran cantidad de eventos que se ponen en juego durante la isquemia-reperfusión. Muchos autores coinciden en que en las arritmias por reperfusión se generan focos con aumento del automatismo (arritmias gatilladas o por mecanismo no reentrante), aunque también tendrían un papel importante las arritmias por reentrada. A nivel celular, se le atribuye una importancia fundamental a la alteración en la homeostasis del potasio (K⁺) y del calcio (Ca⁺⁺):
Con respecto al K⁺, algunos autores señalan que la disminución de ATP intracelular durante la isquemia provocaría la activación de canales de K⁺ ATP-dependientes, con la correspondiente salida de este ion hacia el líquido extracelular; otros, sostienen que también estarían involucrados en este fenómeno, alteraciones en los canales iónicos responsables de la corriente de rectificación tardía (IK). Con respecto al Ca⁺⁺, la mayoría de los autores coinciden en que la acumulación intracelular de este ion es un factor relevante, sobre todo en las arritmias de reperfusión, favoreciendo la aparición de postpotenciales. Este aumento en la concentración del Ca⁺⁺ citosólico se debe, por un lado, a alteraciones en el funcionamiento de los canales iónicos (I_Ca) y de los intercambiadores (Na⁺/H⁺ y Na⁺/Ca⁺⁺), y por otro lado, es secundario a la liberación de catecolaminas, la producción de especies reactivas derivadas del oxígeno (ROS), acumulación de metabolitos fosfolipídicos, etc. En definitiva, el aumento del Ca⁺⁺ citosólico actuaría como vía final común de varios factores involucrados en la génesis de estas arritmias.
Estas alteraciones se manifiestan a nivel electrofisiológico como: disminución de la velocidad de conducción, alteración del potencial de reposo (despolarización), disminución de la duración de los potenciales de acción ventriculares (DPA) y del periodo refractario efectivo (PRE), etc.
Por toda esta multiplicidad de eventos es que se hace difícil conseguir una terapéutica adecuada, aunque se sugiere que el antiarrítmico debe poseer acciones electrofisiológicas variadas. Dentro de las drogas que pudieran cumplir con esa condición se encuentra el Sotalol. Esta droga, clasificada como antiarrítmico clase III, tiene acciones muy particulares: 1- Propiedades ß-bloqueante y 2- Capacidad de prolongar la repolarización (aumentando la DPA y el PRE) de las fibras miocárdicas, debidos a una importante reducción de la corriente de rectificación tardía de K⁺ (IK), asociada con una pequeña disminución en la corriente rectificadora hacia adentro (IK₁).

Objetivos:

Tope

Se utilizaron ratas Sprague Dawley adultas, sin distinción de sexo y con un peso que osciló entre 250 y 300 g. Sus corazones fueron extraídos rápidamente luego de la dislocación cervical y perfundidos, latiendo espontáneamente, según la técnica de Langendorff (Figura 1A) con solución Tyrode (ClNa 121 mM; CO₃HNa 25 mM; ClK 5 mM; PO₄HNa 1.17 mM; Cl₂Ca 2.5 mM; Glucosa 5.5 mM), a 36 ºC y equilibrada con carbógeno a pH 7.4 ± 0.05; a un caudal de 8-10 ml/min.
El protocolo experimental (Figura 1B) consistió en: 1- Estabilización del preparado: 20 min, 2- Periodo de Control: 15 min, 3- Periodo de Oclusión o Isquemia Regional (mediante la oclusión por ligadura de la arteria coronaria descendente anterior): 10 min, 4- Periodo de Reperfusión (por desoclusión): 10 min.
Se registraron en forma continua el potencial transmembrana de las células epicárdicas ventriculares con microelectrodos convencionales de vidrio, hechos flexibles y llenos con una solución de ClK 3M  y el electrograma en derivación D_II (utilizando un electrodo sobre la punta del ventrículo izquierdo y otro en la orejuela derecha (Figura 2). En el registro del potencial transmembrana se midieron los siguientes parámetros: amplitud del potencial de acción (APA), potencial de reposo (PR), duración del potencial de acción a nivel del 90% de la repolarización (DPA₉₀), mientras que en el registro electrográfico se evaluó: frecuencia ventricular (FC), intervalo PQ, intervalo QRST y presencia de arritmias durante la reperfusión, las cuales fueron clasificadas en: extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular.
El estudio se realizó basado en la comparación de un grupo testigo (n=11) en donde la solución de Tyrode no contenía Sotalol, con otros dos grupos en donde la solución fue adicionada con una mezcla racémica de Sotalol 100 µM (n=11) y 200 µM (n=12), respectivamente.
Los resultados fueron analizados mediante Análisis de Varianza, seguido de test de Tukey. La incidencia y tipos de arritmias fueron analizados a través de la tabla de contingencia usando el test de Chi cuadrado.
Los valores de p < 0,05 fueron considerados significativos.

Figura 1

Figura 2

Tope

Analizando los resultados sin tener en cuenta la adición de Sotalol (grupo testigo), se observó que: La isquemia regional provocó en todos los casos, una disminución de la APA y del PR (despolarización) (Gráfico 1 A y 1 B) que se debería a una pérdida celular de potasio (K⁺)^{2, 3, 4}, aunque los mecanismos íntimos de este hecho no están bien aclarados. También disminuyó la FC (Gráfico 3). Con respecto a la DPA₉₀ se observó una tendencia a disminuir durante la oclusión en el grupo testigo (sobre todo en los minutos finales de este período) (Gráfico 2 A). La reperfusión hizo que los valores de los parámetros electrofisiológicos evaluados retornaran a los valores observados durante el período control; excepto la FC, que si bien aumentó, no alcanzó los valores control. (Gráficos 1, 2 y 3). La adición de Sotalol mostró los siguientes resultados:
Periodo Control: Se observó un aumento significativo de la DPA₉₀ con la adición de Sotalol 200 µM. Esto se correspondió a nivel electrográfico con una prolongación de la duración del intervalo QRST (único parámetro evaluado en donde se hallaron diferencias entre las dos concentraciones evaluadas de Sotalol) (Gráfico 2). También disminuyó la FC de 289,95 ± 4,31 lat/min en el grupo testigo a 243,05 ± 13,71 lat/min con Sotalol 100 µM y 237,31 ± 3,92 lat/min con Sotalol 200 µM (Gráfico 3).
Período de Isquemia Regional (Oclusión): La adición de Sotalol (ambas concentraciones) provocó un marcado aumento en la DPA₉₀ durante este período, sin modificar, como se mencionó anteriormente, los otros parámetros electrofisiológicos (Gráficos 1, 2 y 3).
Período de Reperfusión: En este período casi todos los parámetros analizados recuperaron los valores del período control, excepto la FC (efecto b-bloqueante).
Con respecto a la incidencia de arritmias graves durante este período, se observó una tendencia a disminuir (90,91% en los testigos vs 64,29% con Sotalol 200 µM), sin llegar a ser significativo. Sin embargo, la incidencia de FV decreció significativamente con la adición de la droga (Gráfico 4), al igual que la duración promedio de las mismas y de las TV (Gráfico 5A). El porcentaje de corazones que recuperaron el ritmo sinusal se incrementó (Gráfico 5B).

Grafico 1A y 1B

Grafico 2A y 2 B

Grafico 3

Grafico 4

Grafico 5

Tope

La disminución de la APA y del PR (despolarización) (Gráfico 1 A y 1 B) provocada por la isquemia regional se debería a una pérdida celular de potasio (K⁺), aunque los mecanismos íntimos de este hecho no están aclarados.
El aumento en la DPA₉₀ con la adición de Sotalol coincide con los datos reportados por otros autores, y el mecanismo íntimo de este hecho,
estudiado por clampeo de voltaje, indica que el Sotalol produce una importante reducción de la corriente rectificadora tardía de K⁺ (I_K), asociada a una pequeña disminución en la corriente rectificadora hacia adentro (I_K1), prolongando principalmente la última parte de la repolarización. Este hecho fue mucho más significativo durante la isquemia y se debería, principalmente, a que el Sotalol presenta el fenómeno de "reverse use-dependency"(la prolongación de la DPA es mayor a FC menores) y, durante este período se registraron las frecuencias más bajas.
El efecto bradicardizante se debería principalmente a su acción b-bloqueante.
El marcado efecto antifibrilatorio del Sotalol se debería fundamentalmente a la propiedad de prolongar la repolarización y por lo tanto, aumentar el PRE, aunque otros autores han reportado además, un aumento del umbral fibrilatorio.

Tope

La génesis y mantenimiento de las arritmias ventriculares inducidas por isquemia-reperfusión representan un complejo fenómeno, en donde seguramente el acortamiento en la DPA₉₀ por alteraciones en la corriente de potasio y la acumulación de calcio intracelular secundaria a la liberación de catecolaminas, tienen un papel relevante.
El Sotalol tiene un efecto protector sobre las arritmias de reperfusión, ya que mostró una importante tendencia a disminuir la incidencia de las mismas sin llegar a ser significativos, demostró atenuar marcadamente la severidad de éstas, disminuyendo la incidencia de FV y la duración promedio de estas graves arritmias, incrementó el número de corazones que recuperaron el ritmo sinusal al final de la experiencia.
Es importante destacar que, aunque no observamos grandes diferencias entre las concentraciones utilizadas en este trabajo, estudios previos indican que los efectos del Sotalol son dosis-dependiente. ⁶